Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных акромегалией.

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва.

 

В работе проанализированы ранние и отдаленные результаты транссфеноидального удаления соматотропином у 47 больных, оперированных в ЭНЦ РАМН с 1997 по 2005 годы. Из них женщин было 34 (72,3%), мужчин – 13 (27,7%). Средний возраст пациентов составил 44,7 ±15,3 года. Эндоселлярные опухоли были у 12 пациентов (25,5%), эндо-экстраселлярные — у 35 (74,5%), причем у 11 (31,4%) больных опухоль распространялась супраселлярно, у 8 (22,9%) – инфраселлярно, у 5 (14,3%) – латероселлярно и у 11 (31,4%) пациентов в двух и более направлениях. Всем больным удаление аденомы гипофиза было выполнено первично.

Критерием ремиссии заболевания являлось: базальный уровень СТГ через год после операции < 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), снижение уровня СТГ после проведения орального глюкозотоллерантного теста < 2 мЕд/л (1 нг/мл), нормализация уровня ИРФ–1.

В исследуемой группе через 1 год после аденомэктомии у 29 (61,7%) пациентов была отмечена клинико-гормональная ремиссия заболевания (группа А), у 3 (6,4%) — неполная ремиссия (группа В), а у 15 (31,9%) — эффекта от операции не получено (группа С).

У всех больных, у которых отмечалось снижение базального уровня СТГ < 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), уровень СТГ после проведения орального глюкозотоллерантного теста < 2 мЕд/л (1 нг/мл) и нормализовался ИРФ – 1 в раннем послеоперационном периоде, через 12 месяцев после операции развилась клинико-гормональная ремиссия акромегалии. Больные, у которых в раннем послеоперационном периоде отмечалось снижение уровня СТГ до нормальных значений, но не имели такого снижения уровня СТГ и ИРФ-1до безопасных значений, через 12 месяцев после операции в 52,6% случаев имели клинико-гормональную ремиссию заболевания (группа А), в 15,8% — отмечено улучшение самочувствия, нормализация базального уровня СТГ (группа В), в 31,6% случаев – ремиссии заболевания не было (группа С). У всех больных, не имевших снижение базального уровня СТГ в ранние сроки после операции, через 12 месяцев после операции клинико-гормональной ремиссии не отмечалось (группа С).

Аденомы гипофиза (АГ) – наиболее часто встречающиеся опухоли хиазмально-селлярной области, составляющие, по данным разных авторов, от 7% до 18% всех новообразований головного мозга [2,13,18]. До 95% опухолей гипофиза представляют собой доброкачественные и сравнительно медленно растущие образования [1,17]. Одна из существующих классификаций АГ – по гормональной активности опухолей — активно применяется с начала 70-х годов XX столетия. По ней выделяют соматотропиномы, которые составляют 20% — 25%, пролактиномы — 40%, кортикотропиномы — 7%, тиреотропиномы — 3% [13,17] и гормонально-неактивные аденомы гипофиза (АГ) – 25% — 30%. Гормонально-активные аденомы гипофиза, вызывая гиперпродукцию гормонов, приводят к развитию у больных различных эндокринно-обменных нарушений.

Акромегалиязаболевание, которое вызывается гиперпродукциейсоматотропного гормона (СТГ), уровень которого в норме составляет 0,01 — 11,5 мЕд/л (до 9,6 нг/мл). В подавляющем большинстве случаев, причиной гиперпродукции СТГ (соматотропный гормон) являются аденомы гипофиза. Смертность больных акромегалией в 10 раз превышает таковую в популяции, в основном, вследствие сердечно-сосудистых осложнений [13,16,17].

На 1 миллион населения приходится от 50 до 70 случаев заболеваний акромегалией, в основном среди людей трудоспособного возраста. Четкой взаимосвязи частоты возникновения акромегалии с полом не выявлено, хотя многие авторы указывают на большую предрасположенность женщин к данному заболеванию [11].

Лечение акромегалии представляет собой сложную задачу, эффективное решение которой зависит от своевременности и точности диагностики, скорости и тяжести течения заболевания, наличия сопутствующей патологии. Основной целью лечения является стойкая нормализация и восстановление ритма секреции СТГ (соматотропный гормон), а так же устранение клинических симптомов заболевания, связанных с повышенной выработкой гормона [5]. В эпидемиологических исследованиях было показано, что при снижении базального уровня гормона роста до безопасных значений (менее 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), уровень гормона роста после проведения орального глюкозотоллерантного теста < 2 мЕд/л (1 нг/мл)), летальность у этих больных снижается до уровня таковой в общей популяции [10,14,16].

На сегодняшний день, существуют три основных вида лечения больныхакромегалиейхирургическое, лучевое (протонотерапия, гамма-терапия, ﻻ-нож), медикаментозное лечение (агонисты дофамина, аналоги соматостатина, блокаторы рецепторов к соматотропину) и их сочетание. Выбор метода лечения зависит от размеров, локализации, степени активности опухоли, а так же характера сопутствующей патологии. Хирургическое лечение традиционно считается терапией первой линии, при его неэффективности следуют другие методы. Некоторым больным с высоким риском общей анестезии, сердечно-сосудистых или пульмональных осложнений в качестве терапии первой линии могут быть применены медикаментозное лечение или лучевая терапия [7,11].

Целью данного исследования явилась оценка результатов хирургического лечения больных акромегалией и определение прогностических значений ранних послеоперационных результатов для формирования дальнейшей тактики лечения.

Материалы и методы.

В работе проанализированы ранние и отдаленные результаты хирургического лечения СТГ-продуцирующих аденом гипофиза у 47 больных, оперированных в ЭНЦ РАМН с 1997 по 2005 годы. Из них женщин было 34 (72,3%), мужчин – 13 (27,7%). Средний возраст пациентов составил 44,7 ±15,3 года. Длительность заболевания от начала клинических проявлений до оперативного лечения в среднем составила 5,5±2,4 лет (от 8 месяцев до 20 лет). Всем больным удаление аденомы гипофиза было выполнено первично.

В зависимости от отношения аденомы гипофиза к турецкому седлу они были разделены на эндоселлярные и экстраселлярные. Экстраселлярные аденомы гипофиза, в свою очередь, разделены по признаку направления роста [таблица 1].

Все операции были проведены нейрохирургами ЭНЦ РАМН и НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН.
признаки направления роста аденом гипофиза

Трансназальные вмешательства на гипофизе выполнялись путем стандартного трансназального трассептального транссфеноидального доступа к турецкому седлу по
Гиршу в положении больного полусидя с использованием микроскопа [8]. Перед операцией эндолюмбально вводилось 2 — 4 мл воздуха для верификации верхнего полюса новообразования с помощью электронно-оптического преобразователя. Все операции проводились под комбинированным эндотрахеальным наркозом.

Границами трепанационного окна турецкого седла являлись: по бокам кавернозные синусы, снизу – горизонтальная площадка основания турецкого седла, сверху – место соединения диафрагмы с бугорком турецкого седла. После рассечения твердой мозговой оболочки и капсулы аденомы, при ее наличии, осуществлялось удаление опухоли с помощью гипофизарных ложек разного размера, кюреток, микрокусачек и микроотсоса. Рис.1 Удаление аденомы гипофиза (интраоперационная рентгенография)После удаления опухоли аденомы гипофиза производился тщательный гемостаз. В конце операции, с целью профилактики инфекционных осложнений в клиновидную пазуху засыпали порошок левомицетина. Операцию заканчивали наложением на слизистую носа 1 — 2 узловых шва, что, по нашим данным, ускоряет ее заживление, после чего производили переднюю петлевую тампонаду носа.

В случае возникновения интраоперационной ликворреи выполняли стандартные мероприятия, включающие пластику дефекта диафрагмы и дна турецкого седла. Некоторым больным в послеоперационном периоде устанавливался наружный люмбальный дренаж и проводилась

схема операции аденомы гипофизадегидратационноя терапия.

Для оценки степени радикальности удаления опухоли производились контрольные гормональные исследования крови на 5 -7 сутки после операции, через 3-6 месяцев и затем каждый год. Период наблюдения больных после операции составлял от 3 месяцев до 5 лет (средний срок катамнеза 1,8 лет).

Критерием ремиссии заболевания являлось: базальный уровень СТГ через год после операции менее 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), уровень СТГ после проведения орального глюкозотоллерантного теста (ОГТТ) ниже 2 мЕд/л (1 нг/мл), нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИРФ–1) [14].

У всех анализируемых больных с клинико-биохимической картиной акромегалииналичие опухоли гипофиза было подтверждено при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Полученные данные позволяют говорить о целесообразности проведения МРТ головного мозга всем больным с повышенным уровнем СТГ и ИРФ-1 в крови и считать это исследование методом выбора для визуализации образований хиазмально-селлярной области. Этой точки зрения придерживаются и большинство зарубежных авторов [3,9,10,15]. Достоверных данных о зависимости размеров аденомы гипофиза от длительности заболевания, выраженности гормональных нарушений и степени тяжести заболевания получено не было. Не было найдено корреляции между размером опухоли и уровнем СТГ и ИРФ — 1 в плазме крови.

Послеоперационные осложнения развились у 13 (27,7%) пациентов. Наиболее частым осложнением был несахарный диабет, развившийся в 6 (12,8%) случаях.

Он чаще носил приходящий характер и у 5 пациентов прошел через 6 – 12 мес.

У всех больных с нарушением зрения, вызванным воздействием аденомы на зрительные нервы, после операции произошло улучшение зрительной функции.

В одном случае после операции образовалась гематома в ложе удаленной опухоли, вызвавшая снижение остроты зрения, что потребовало повторного оперативного вмешательства. После эвакуации гематомы в раннем послеоперационном периоде отмечено восстановление зрительной функции.

Летальных исходов в анализируемой группе не было.

МР-томограмма больнойНа рисунке 3 представлены МР-томограммы больной К. с эндолатеро(S)селлярной соматотропиномой до операции и через 12 месяцев после нее.

Наши результаты сопоставимы с данными мировой литературы (после трансназальных операций при акромегалии количество осложнений колеблется от 22% до 30%, а частота летальных исходов составляет 0 — 1,9%) [3,12].МР-томограмма больной через 1 год после операции

Результаты гормонального обследования на 5 – 7 сутки после операции.

У 19 (40,4%) больных базальный уровень гормона роста составил менее 5 мЕд/л (< 2 мкг/л), уровень гормона роста после проведения ОГТТ определялся ниже 2 мЕд/л (< 1 нг/мл). По данным Melmed S. с соавт. это является благоприятным признаком для развития стойкой ремиссии заболевания [15]. У 19 больных (40,4%) уровень гормона роста снизился до нормальных значений (см. выше). У 9 (19,1%) пациентов после аденомэктомии в раннем послеоперационном периоде снижение уровня СТГ в крови было незначительным.

Результаты клинического обследования через 3 месяца после операции.

При анализе результатов операции у 39 пациентов (83%) отмечено снижение массы тела, артериального давления, уменьшение общей слабости.

Уровень СТГ (соматотропный гормон) в крови у 19 (40,4%) больных оставался у нижней границы нормы, у 18 (38,3%) больных он был в пределах нормы (до 11,5 мЕд/л), а у 10 (21,3%) – выше нормы (в 9 наблюдениях не было признаков гормональной ремиссии на 5 – 7 день после операции, и у 1 больного в раннем послеоперационном периоде произошло снижение базального уровня СТГ (соматотропный гормон) до нормальных значений).

Положительная динамика в клинической и гормональной картине, которую можно наблюдать у больных через три месяца после проведенной аденомэктомии, обычно оценивается как начало ремиссии заболевания. Полная клинико-гормональная ремиссия заболевания, по мнению большинства авторов, развивается через 0,5 – 1 год [2,4,15].

Результаты клинического обследования через 12 месяцев после операции.
Через 1 год гормональная ремиссия заболевания в исследуемой группе была достигнута у 29 (61,7%) из 47 пациентов. В эту группу вошли 19 пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде базальный уровень СТГ (соматотропный гормон) был ниже 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), уровень гормона роста после проведения ОГТТ составил менее 2 мЕд/л, и 10 пациентов, у которых произошло снижение базального уровня СТГ (соматотропный гормон) в раннем послеоперационном периоде до нормальных значений. У всех больных с ремиссией заболевания восстановился ритм секреции СТГ (соматотропный гормон). Так же у них, на момент обследования, была отмечена и клиническая ремиссия заболевания: уменьшение массы тела, исчезновение отеков, нормализация АД, восстановление менструального цикла у женщин.

У 3 пациентов (6,4%) через 1 год после операции отмечена неполная ремиссия заболевания. У них отмечалось клиническое улучшение состояния, которое сопровождалось снижением уровня СТГ (соматотропный гормон) до нормальных значений. В данной группе больных в раннем послеоперационном периоде и через 3 месяца после операции не было снижения уровня СТГ (соматотропный гормон) до безопасных значений. В дальнейшем к этим пациентам были применены другие методы лечения (лучевая терапия, медикаментозное лечение) и достигнута полная ремиссия акромегалии.

У 15 больных (31,9%) после операции клинической и гормональной ремиссии не отмечено. При контрольном исследовании через 1 год после операции, как и в ранний послеоперационный период, не было отмечено улучшения самочувствия больных и нормализации уровня СТГ (соматотропный гормон) и ИРФ – 1 в плазме крови. Эту группу составили 10 пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде и через 3 месяца после операции уровень СТГ оставался выше нормальных значений, и 5 пациентов, у которых через 3 месяца базальный уровень СТГ (соматотропный гормон) был в пределах нормальных значений, но не было восстановления ритма секреции СТГ (соматотропный гормон), адекватной реакции на ОГТТ, снижения ИРФ до нормальных значений.

Вторым этапом этим пациентам в связи с отсутствием эффекта от аденомэктомии в зависимости от выраженности гормональных нарушений и тяжести заболевания были применены другие методы лечения (протонотерапия, гамма-тарапия, медикаментозное лечение).

При проведении контрольной МРТ через 12 месяцев после операции у 4 (8,5%) пациентов отмечено развитие частично «пустого» турецкого седла. У 9 (19,1%) пациентов имелись остатки опухоли в области кавернозных синусов.

Обсуждение.

В исследуемой группе через 1 год после аденомэктомии у 29 (61,7%) пациентов была отмечена клинико-гормональная ремиссия заболевания (группа А), у 3 (6,4%) — неполная ремиссия (группа В), а у 15 (31,9%) — эффекта от операции получено не было (группа С) (рис. 5).

Эффективность лечения больных акромегалией
Результаты оперативного лечения значительно варьируют и определяются многими факторами (размер и характер распространения аденомы, степень ее инвазии в окружающие структуры, опыт нейрохирурга и др.). Так, наличие у пациента эндоселлярной соматотропиномы позволяет достичь ремиссии в 78% – 88% случаев, а в случае гигантских экстраселлярных аденом с инвазией в кавернозные синусы этот шанс практически сводится к нулю [3,7,18]. Наши данные аналогичны результатам, опубликованным в литературе при анализе эффективности аденомэктомии у больных с СТГ-продуцирующими опухолями гипофиза через год после операции. По данным различных авторов, частота возникновения ремиссии после трансназального удаления соматотропиномы составляет 41% — 76% [6,10,15,18].

Таким образом, у всех больных, которые в раннем послеоперационном периоде имели снижение базального уровня гормона роста ниже 5 мЕд/л (< 2 нг/мл), уровень гормона роста после проведения орального глюкозотоллерантного теста менее 2 мЕд/л (1 нг/мл) и нормализацию ИРФ–1, через 12 месяцев после операции развилась клинико-гормональная ремиссия акромегалии. Больные, которые в раннем послеоперационном периоде не имели таких показателей, но у них отмечалось снижение уровня гормона роста до нормальных значений, через 12 месяцев после операции в 52,6% случаев имели клинико-гормональнуюремиссию заболевания, у 15,8% пациентов отмечалось улучшение самочувствия и нормализация базального уровня гормона роста (неполная ремиссия), а у 31,6% больных ремиссии заболевания не было. Все больные, у которых базальный уровень гормона роста в ранние сроки после операции оставался повышенным, через 12 месяцев после операции клинико-гормональной ремиссии не имели.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что больным, у которых не произошло требуемого снижения базального уровня СТГ (соматотропный гормон), но произошла его нормализация, в раннем послеоперационном периоде рекомендуется наблюдение с целью своевременного назначения терапии второй линии. Всем больным с повышенным базальным уровнем гормона роста через 5 – 7 дней после операции показано раннее назначение медикаментозной терапии (аналоги соматостатина, агонисты дофамина и др.) с последующим решением вопроса о проведении повторной операции, лучевой терапии или продолжении медикаментозного лечения.

Анализ случаев отсутствия ремиссии после хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной неудовлетворительного результата являлось частичное удаление опухоли, чаще всего связанное с ее инвазией в кавернозный синус, а так же, в некоторых случаях, обусловлено инфильтрацией опухоли в твердую мозговую оболочку. Пациентам, при отсутствии гормональной ремиссии после оперативного лечения, необходимо проводить диагностический поиск и рекомендовать другие методы лечения (лучевую и медикаментозную терапию), если нет показаний к повторной операции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Гайдар Б. В., Гофман В. Р., Черебилло В. Ю., Щербюк Ю. А., Труфанов Г. Е., Полежаев А. В., Асатурян M. А. — «Опухоли хиазмально-селлярной области» в книге Практическая нейрохирургия — 2002 — стр. 446 — 475.
2. Марова Е. И. — Нейроэндокринология — 1999 — стр. 241 — 275.
3. Abe T & Ludecke D. K. — Recent results of secondary transnasal surgery for residual or recurring acromegaly — Neurosurgery, 1998 — Vol.42, p.1013-1022.
4. Berg G., Dulken H., Frolih M., Meinders A. E., Roelfsema F. — Сan intraoperative GH measurement in acromegalic subjects predict completeness of surgery? — Clinical Endocrinology 1998 — Vol.49, p. 45-51.
5. Davis D. H., Laws E. R. Speed J. K., Caruso M., Shaw E. G., Abboud C. F. et al. — Results of surgical treatment for growh hormone-secreting pituitary adenomas — J. of Neurosurgery 1993 — Vol. 79, p.70 — 75.
6. Fahlbusch R., Honegger J. & Buchfelder M. — Acromegaly – the place of the neurosurgeon — Metabolism 1996, Vol.45, p. 65-66.
7. Freda P. U., Wardlaw S. L., Post K. D. — Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for acromegaly — J. of Neurosurgery 1998 — Vol. 89, p.353 — 358.
8. Hardy G. — Transsphenoidal hypophysectomy: neurosurgical technique. — J. of Neurosurgery 1971 — Vol. 34, p.582 — 594.
9. Knosp E., Steiner E., Kitz К. & Matula C. — Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings — Neurosurgery, 1993 — Vol.33, p. 610-618.
10. Kristof R.A., Stoffet-Wagner B., Kltngmuller D. & Schramm J. — Does octreotide treatment improve the surgical results of macroadenomas in acromegaly? A randomized study — Acta Neurochirurgica, 1999 — Vol.141, p.399-405.
11. Lamberts S. W. — Acromegaly and its treatment — J. of Endocrinology 1997 — Vol. 155, p.49 — 51.
12. Losa M., Oecker R., SchopohlI., Muller O. A. end al. — Evalution of selective transsphenoidal adenomectomy by endocrinological testing and somatomedin-C measurement in acromegaly — J. of Neurosurgery 1989 — Vol. 70, p.561 – 567.
13. Melmed S. — Acromegaly — N. Engl. J. Med. 1990 — Vol. 322, p. 966-977.
14. Melmed S., F. F. Casanvueva, F. Cavagnini, P. Chanson, L. Frohman, A. Grossman, K. Ho, D Kleinberg, S. Laws, G Lombardi, M. L. Vance, K. Von Werder, J. Wass, A. Guistina – Консенсусное руководство по лечению акромегалии — Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 – Vol.87, p.4054 — 4058.
15. Melmed S., H. K. Klibanski, A. Reichlin S & Thorner M. — Recent advances in pathogenesis, diagnosis and management of acromegaly — Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995 – Vol.80, p.3395-3402.
16. Rajasoorya C., Holdaway M. P., Scott D. J. & Ibbertson H. K. — Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly — Clinical Endocrinology, 1994 — Vol. 41, p. 95 — 102.
17. Renehan A.G., Bhaskar P., Painter J.E., O’ Dwyer S.T., Haboubi N., Ball S.G. & Shalet S.M. — The prevalence and characteristics of colorectal neoplasia in acromegaly — Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000 — Vol. 85, p. 3417-3424.
18. Thapar K., Kovacs K., Scheithauer B., Lloyd R. V. — Diagnosis and Managament of Pituitary Tumors — San Francisco: Humana Press, 2001 — p.1 — 479.

Добавить комментарий